药理学课件（第三章）

　　是指药物与机体生物分子相互作用所引起的初始作用。

　　2、药理效应：

　　是指药物引起机体功能生理、生化的继发性改变，是机体反应的具体表现。

　　如：去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的α受体结合进而引起的血管收缩、血压上升，前者为去甲肾上腺素的药理作用，后者为其产生是药理效应。

　　3、药理效应有两种类型：

　　⑴兴奋：功能的增强称为兴奋

　　⑵抑制：功能的减弱称为抑制

　　专一性和选择性是药物引起机体产生效应的范围。

　　⑶特异性（专一性）：

　　药物进入机体后对某些组织、器官产生明显的作用，而对其它组织、器官作用很弱或几乎无作用。如：强心苷对心肌有选择性作用，而对骨骼肌却无明显作用。

　　⑷选择性：药物作用的选择性主要来自于

　　化学结构上的特异性，但药物的选择作用一般是相对的，它和药物的剂量有关。

　　4、药物作用的两重性：

　　⑴治疗作用：药物可以影响机体生理和生化功能或病理过程，有利于患病的机体，已达到防病治病的目的。

　　⑵不良反应：药物也可以引起机体生理生化功能的紊乱，甚至器官组织的形态改变等，不利于患病机体，甚至产生危害机体的反应。统称不良反应。

　　5、对因治疗：

　　用药目的在于消除原发致病因子，以便彻底治愈疾病。例如：抗生素杀灭体内病原微生物。

　　6、对症治疗：

　　用药目的在于消除原发致病因子，以便改善疾病的症状。如高热引起的昏迷、抽搐、休克、惊厥时，必须立即采取有效的对症治疗，以挽救病人。

　　7、不良反应：

　　凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛

　　苦的反应统称为不良反应。

　　包括（副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应）。

　　⑴副作用：是指药物在治疗剂量时，机体出现的与用药目的无关的作用。可能给患者带来不适或痛苦，一般较轻微。副作用是由于药物作用选择性低、作用 范围广而引起的，且多数是可以恢复的机体功能性变化。

　　有时副作用是随治疗目的而改变的，当某一作用被用来作为治疗目的时，其它作用就成了副作用。例如：阿托品用于解除胃痉挛时，由于抑制腺体分泌而引起口干等副作用；当用于全身麻醉前给药时，阿托品减少呼吸道分泌作用，则可以防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的产生，此时抑制腺体分泌就成为治疗作用。药物的副作用是药物固有的，可以预知并可设法避免或减轻。

　　⑵毒性反应：是指在药物剂量过大或用药时间过长药物在体内蓄积过多时机体发生的危害性反应，一般比较严重，但是可以预知并且可以避免的一种不良反应。

　　毒性反应可因药物剂量过大而立即发生，称为“急性毒性”；也可因长期用药蓄积逐渐产

　　生，称为“慢性毒性”。

　　某些药物可能有致畸、致癌、致突变，称为“三致”作用，它属于慢性毒性范畴。

　　剂量不当是引起毒性反应的主要原因。

　　⑶后遗效应：是指停药后，血浆中药浓度已降至阈浓度以下时残存的生物效应。此种效应可能非常短暂，也可能比较持久。

　　例如服用长效巴比妥类药物催眠药后，次日早晨仍有“宿醉”现象；长期使用肾上腺素皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。

　　⑷停药反应：是指突然停药后原有疾病出现加剧现象。又称反跳反应。

　　例如长期服用可乐定降压后突然停药，停药次日血压可剧烈回升。对于此类药物在使用时如需停药，应逐步递减剂量，以免发生停药反应。

　　⑸变态反应：是指机体接受药物后所发生的免疫病理反应，又称过敏反应。这种反应与药物药理作用和剂量无关。如：青霉素引起的过敏性休克。

　　如微量的青霉素就可以引起过敏性休克。变

　　态反应常见于过敏体质的病人。变态反应时由于药物作为半抗原与机体蛋白结合形成全抗原，从而引起免疫反应。停药后反应逐渐消失，再用时可能在发生。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢产物，也可能是药物中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验，阳性反应者禁用该类药物。

　　青霉素分子在pH7．5水溶液中很快重新排列成青霉素烯酸，进而分解为青霉素噻唑酸。这种青霉素噻唑酸可与人体组织内的γ-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白。这种青霉噻唑蛋白即是引起青霉素过敏反应的主要致敏物质。

　　⑹特异质反应：某些药物可以使少数病人出现特异性的不良反应，反应性质可能与常人不同。

　　例如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致；红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏引起还原型谷胱甘肽缺乏的患者，如服用具有氧化作用的药物如磺胺药时，就可引起溶血。目前认为特异质反应多半是由于机体生化机制的异常所致，且与遗传有关，是一种遗传性生化缺陷。

　　8、剂量—效应关系：

　　药物效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定的关系即剂量—效应关系。

　　9、量效曲线：

　　以药物的效应为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，即得到量效曲线。

　　药物的量效曲线有以下两种类型：量反应和质反应。

　　10、量反应：

　　药理效应的强度呈连续性量的变化，可用

　　数或量的分级表示。如：血压升降的千帕数、尿量增减的毫升数、心率增减的次数等。

　　11、质反应：

　　有些药理效应表现出反应性质的变化，只

　　能用阳性或阴性表示。如：死亡或生存、惊厥或不惊厥等。

　　12、剂量的一些概念：

　　⑴最小有效量：

　　出现疗效所需的最小剂量。

　　⑵最大效应：=效能

　　当药物的剂量或浓度增加到某一值时，药

　　物的效应不在随剂量或浓度的增加而增加，即出现的药物的最大效应。也可称为”效能”。

　　⑶半最大效应浓度：

　　是指能引起50%最大效应的浓度。

　　⑷效价强度：

　　是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。

　　⑸治疗量：

　　在最小有效量和最小中毒量之间可以产生期望的疗效，而又不易中毒的剂量。

　　⑹极量：

　　是指达到最大的治疗作用但尚未引起毒

　　性反应的剂量。

　　⑺最小中毒量：

　　开始出现中毒反应的最小剂量。

　　⑻半数致死量：

　　引起半数动物死亡的剂量。LD50

　　⑼半数有效量：

　　常用产生50%最大效应时的剂量来表示。

　　13、疗效的量曲线（ED）、毒性的量曲线（TD），首尾可能重叠，即ED95可能大于TD5，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数个体中毒，因此不能认为治疗指数大的药物就一定安全。用TD5与ED95之间的距离来衡量药物的安全性更为合理。

　　安全范围：TD5与ED95两者之间的距离称为安全范围。其值越大越安全。

　　治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50），用来评价药物的安全性，治疗指数越大越安全，并不完全可靠。

　　14、⑴受体：

　　存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大

　　分子蛋白质，它能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，随后产生相应的药理效应。

　　⑵配体：是指能与受体特异性结合的物质。 体内存在许多能与受体特异性结合的生理功能调节物质，称为“内源性配体”。

　　而能与受体特异性结合的药物等外来物

　　质称为“外源性配体”。

　　⑶激动药：

　　指既有较强的亲和力，又有较强的内在

　　活性的药物，与受体结合能产生该受体的兴奋的效应。 (α>1)

　　完全激动药：具有较强的亲和力和内在

　　活性。(α=1)

　　部分激动药：有较强亲和力，但内在活

　　性不强。(α<1)

　　⑷拮抗药：

　　能与受体结合，具有较强的亲和力而无

　　内在活性（α=0）的药物。

　　根据拮抗药与受体结合是否具有可逆

　　性而将其分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

　　竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受

　　体，其结合是可逆的。

　　非竞争性拮抗药与受体结合非常牢固，

　　产生不可逆结合的药物。

　　pA2(拮抗参数)表示竞争性拮抗药的作

　　用强度。其含义为：当激动药和拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。

　　15、受体的共同特性：

　　①饱和性：由于受体数目是有限的，它能结合配体的量也是有限的，因此具有饱和性。

　　②专一性：受体对它的配体具有高度识别能力，对配体的化学结构和立体结构具有很高的专一性。

　　③可逆性：受体与配体的结合多数是通过离

　　子键、氢键或分子间的引力，因此是可逆的。

　　④高灵敏度：受体能识别周围环境中微量的配体，只要很低浓度的配体就能与受体结合而产生显著的效应。

　　⑤高亲和性：受体与配体之间具有很高的高亲和力。

　　⑥多样性：同一受体可广泛分布于不同的组织，而产生不同的效应。

　　16、受体与药物的相互作用：

　　D: 药物；R：受体；DR：药物—受体复合物；E：效应；KD：解离常数；RT：设为受体总数；Emax：最大效应

　　药物（D）+受体（R）药物—受体复合物（DR）→→效应（E）

　　解离常数（KD）=[D][R]药物、受体/[DR]药物--受体复合物

　　[RT]受体总数=[R]受体+[DR]药物--受体复合物

　　将RT代入：KD=[D]([RT]-[DR])/[DR]

　　效应（E）/最大效应（Emax）=[DR]药物—受体复合物/[RT]受体总数=[D]药物/KD解离常数+[D]药物

　　（解离常数）KD表示药物与受体的亲和力。

　　亲和力指数：药物—受体复合物的解离常数KD的负对数（–㏒KD）称为亲和力指数用（PD2）表示。

　　17、占领学说：

　　占领学说强调受体必须与药物结合才

　　能被激活并产生效应，而效应的强度与药物所占领的受体数量成正比，全部受体被占领时方可产生最大效应。但一些活性高的药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效能，在产生最大效能时，常有95%～99%受体未被占领，剩余的未结合的受体称为“储备受体”。拮抗药必须完全占领储备受体后，才发挥其拮抗作用。

　　二态模型：受体蛋白有两种可以互变的

　　构型状态；活动状态Ra与静息状态Ri。

　　反向激动药：药物与受体结合后引起与

　　激动药相反的效应称为反向激动药。

　　18、受体的类型：

　　⑴离子通道型：如：N胆碱受体、γ-氨基丁酸（GABA）

　　⑵G蛋白偶联受体：如：肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺

　　⑶酪氨酸激酶受体：胰岛素、各种生长因

　　子、神经营养因子。

　　⑷细胞内受体：甾体激素：（雌激素、孕激素肾上腺皮质激素）、甲状腺素、维生素D3

　　19、第一信使：

　　是指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。

　　第二信使：

　　配体作用于受体后，可诱导产生一些细胞内的化学物质，它们可以作为细胞内信号的传递物质，将信号进一步传递至下游的信号传导蛋白，因此称为第二信使。

　　现已确认的第二信使：环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二脂（DG）和细胞内外的钙离子。

　　20、受体脱敏：

　　是指在长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 受体增敏：

　　是与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。 上调、下调：若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化，则分别称之为下调和上调。

　　第四章

　　21、药物方面的因素：

　　⑴药物制剂和给药途径：

　　药物制剂：是指为适应治疗或预防的需要，按照一定的剂型要求所制成的，可以最终提供给用药对象使用的药品。如：头孢克肟的剂型有头孢克肟片、头孢克肟胶囊、头孢克肟颗粒。这三种剂型均为头孢克肟的制剂。

　　给药途径：又称用药途径，药理学和毒理学上指药物和人体接触作用的途径。

　　局部给药（topical）:直接用药于要影响的身体部位。包括：

　　表皮给药，例如局部止痛、止痒膏剂。

　　吸入给药，例如很多哮喘药物。

　　灌肠给药，例如造影药剂。

　　眼部给药，例如眼药水和眼药膏。

　　鼻腔给药，例如鼻塞药。

　　消化道给药（enteral）：但要影响的部位不是消化道本身。

　　口服，包括片剂、胶囊、药水等。

　　通过人工途径，例如胃插管、胃镜、十二指

　　肠插管等方式给药，包括补充营养和鼻饲。 肛门给药，例如灌肠和栓剂。

　　非消化道给药（parenteral）: 作用于全身，但不通过消化道给药。

　　静脉注射和静脉进食。

　　动脉注射，例如某些治疗血管痉挛和栓塞的药。

　　肌肉注射，例如疫苗、抗生素等。

　　心内注射，例如急救时注射的肾上腺素（现已少见）。

　　皮下注射，例如胰岛素。

　　骨髓注射，然后由骨髓导入动静脉系统。偶尔用于急救和儿科，静脉注射困难的情况。 皮内注射（直接注射到皮肤内部），例如过敏试验和纹身。

　　透皮给药，例如戒烟者用的尼古丁贴片。 粘膜给药，例如舌下含的硝酸甘油。

　　吸入给药，例如麻醉气体。

　　其他不常见的给药方式还有：腹腔注射、硬膜外腔注射（例如麻醉）、脊髓注射（进入脑脊液）、眼球玻璃体注射等。

　　⑵药物相互作用：是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化。即产生协同

　　（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。 ①药动学相互作用：

　　A、影响药物吸收的相互作用：

　　a：药物间的吸附和络合作用：如，地高辛与吸附性抗酸药或考来烯胺同时服用时，地高辛可被部分吸附于吸附性抗酸药的表面或被考来烯胺络合，而妨碍其吸收。

　　b:影响消化液分泌或改变其pH值：抗胆碱药、H2受体阻断剂及奥美拉唑等均可减少胃酸分泌，而影响到酸性药物的吸收。胃肠道消化液pH值的改变会直接影响到药物在其中的解离度，进而影响到药物的吸收。

　　C：加速或延缓胃排空：西沙必利等药物可以增强胃肠蠕动，促使胃中的药物迅速进入肠道，使同时服用的其它药物在肠道的吸收提前；而抗胆碱药则抑制胃肠蠕动，使同时服用的其它药物在胃内滞留而延缓药物在肠道中的吸收。

　　B、影响药物分布和转运的相互作用；

　　药物主要通过影响血浆蛋白结合率而产生分布和转运过程中的相互作用。如：水合氯醛、吲哚美辛、阿司匹林和保泰松等，当他们与其他高血浆蛋白结合率的药物合用时，就有可能

　　把与之合用的药物游离出来，如口服降糖药和口服抗凝药与上述的药物合用时就有可能使两者的游离药物浓度大幅升高，而出现低血糖反应或导致出血。

　　C、影响药物生物转化的相互作用；

　　药物在体内的生物转化一般是在酶的催化下进行的，体内参与药物代谢的酶主要是肝脏的p450酶，p450酶的一个重要特性就是可以诱导或抑制。

　　D 、影响药物排泄的相互作用；

　　肾脏是药物排泄的重要器官，许多药物在体内主要由肾脏排泄，药物由肾小球虑过或肾小管分泌而进入肾小管，进入肾小管的部分药物可在肾小管被再吸收，其余部分则随尿液排除体外。

　　②药效学相互作用：

　　协同作用；指两药合用后可使药物的疗效或毒性较单一用药时有所增强。

　　拮抗作用；指一种药物的作用被另一种药物所拮抗，使药物的作用减弱甚至消失。

　　敏化作用；指一种药物可以使另一种药物对其相应的作用部位的亲和力和敏感性增强，从而使药物的效应增强。

　　22、机体方面的因素：

　　⑴年龄：药物作用的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为机体的许多生理机能（如肝、肾功能）与年龄有关。

　　⑵性别：药物反应的性别差异没有年龄差异那么明显，多数药物的效应本身没有明显差异。

　　⑶遗传因素：遗传是药物代谢和效应的决定因素。基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素，基因的突变可引起所编码的药物代谢酶、转运蛋白和受体蛋白氨基酸序列和功能异常，成为产生药物个体差异和种族差异的主要原因。

　　⑷特异质反应：是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的，常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率为1/50000。

　　⑸疾病状态：疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变。如，甲状腺功能低下时对哌替啶的敏感性增高；体温过低可显著降低许多药物的消除。

　　⑹心理因素—安慰剂效应：如一系列的精神和生理上的变化，这些变化不仅包括病人的主观感觉，而且还包括许多客观指标。

　　安慰剂：一般指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。 ⑺长期用药引起的机体反应变化：

　　a：耐受性：是指机体对药物反应性降低的一种现象，有先天性和后天获得之分。

　　b：药物依赖性：是指某些药物长期连续使用后使机体对其产生药物依赖性。

　　aa：心理依赖型：也称精神依赖性；是指用药后产生的一种心理状态，使用药者产生一种要周期地连续地用药的欲望及强迫性用药行为，以获得精神满足或避免不适感。

　　bb：生理依赖型：也称成瘾性；是指由于反复用药而造成的一种机体适应状态，一旦中断用药可使机体出现一系列的心理和生理反应或症状并对躯体造成损害。